En el año 1907 Alzheimer inició el conocimiento clínico y neuropatológico de la enfermedad que lleva su nombre, y con los años el avance en los conocimientos neurobiológicos y genéticos ha sido extraordinario. En los últimos años se han descubierto muchos entresijos y detalles del conjunto de mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer.
La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer acontecen más allá de los 65 años de edad. Por este motivo se dice que son «de inicio tardío». En estos casos no es clara la causa inicial de la enfermedad.
Alzheimer en personas jóvenes por causas genéticas. Se trata de grupo muy pequeño de casos familiares en los que la enfermedad es «de inicio temprano»: la enfermedad, que se presenta en aproximadamente la mitad de los hijos de un enfermo, se inicia habitualmente entre los 30 y los 50 años de edad. En estos casos se han encontrado mutaciones en tres genes (los llamados «genes determinísticos»), y las alteraciones genéticas se relacionan con el procesamiento anómalo, la producción y la acumulación de amiloide.
En el envejecimiento normal no se pierden neuronas en gran cantidad. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer se produce una alteración del funcionamiento neuronal que conduce a la pérdida de sus conexiones y ulterior muerte. En primer lugar se alteran las células relacionadas con la memoria (hipocampo) y con las funciones más complejas relacionadas.
A medida que avanzan las lesiones, queda afectada la corteza cerebral y, consecuentemente, aparecen alteraciones claras en capacidades como el razonamiento, el lenguaje o la abstracción. También acontecen cambios de personalidad y cambios emocionales, con depresión y ansiedad.
Las principales alteraciones en el cerebro
A partir de las alteraciones moleculares- bioquímicas, se producen tres grandes lesiones típicas de la enfermedad de Alzheimer:
(1) las placas seniles y (2) la degeneración neurofibrilar (ovillos neurofibrilares).
Simultáneamente se produce (3) una pérdida de las conexiones neuronales y la muerte neuronal.
1) La constitución de las placas seniles.
Las placas seniles están formadas por depósitos densos y viscosos de -amiloide entremezclados con otras proteínas, restos de neuronas y células como las microgliales (que rodean y digieren las células lesionadas y las sustancias extrañas que provocan inflamación). También se produce la activación y participación de otras células, los astrocitos, que constituyen la llamada reacción astrocitaria.
Hay pruebas de que los depósitos de amiloide desempeñan un papel central en todo el proceso y que las agrupaciones o los racimos de -amiloide son tóxicos para las neuronas.
2) La degeneración neurofibrilar (ovillos neurofibrilares) y la proteína tau.
Las enfermedades causadas por la acumulación de la proteína tau fosforilada se llaman "taupatías", en donde está incluída la enfermedad de Alzheimer.
Este punto consiste en una acumulación anormal de filamentos proteicos emparejados que se sitúan en el interior de las células. El componente principal de estos ovillos neurofibrilares es la proteína tau.
Dentro de las neuronas existe una estructura llamada microtúbulos, que les ayuda a mantener su forma y sirven como conductores de moléculas de distinta función desde la parte central de la célula hasta las terminaciones de los axones y viceversa.
La consecuencia es que los microtúbulos no pueden mantener su estructura, se desintegran y el mecanismo de transporte neuronal queda afectado.
3) La pérdida de conexiones entre las neuronas y la muerte neuronal.
A medida que avanza el proceso de formación de placas y de ovillos neurofibrilares, la función de las neuronas cada vez está más alterada.
Progresivamente, se pierde una de las grandes características del sistema nervioso: la comunicación entre las neuronas. Finalmente, la neurona es incapaz de sobrevivir. Como consecuencia del progresivo incremento y de la difusión de la muerte neuronal, tiene lugar un encogimiento del tejido cerebral que constituye la atrofia.
Dado que la pérdida neuronal tiene lugar con unos predominios regionales y con un desarrollo determinado a lo largo y ancho del cerebro, las manifestaciones clínicas tienen también una evolución más o menos típica. Esta manifestación se refleja en los tests neuropsicológicos y en las escalas que miden el estado de las capacidades de la vida diaria.
El trastorno cognitivo leve y la detección de trastornos de memoria
Uno de los grandes objetivos médicos es la detección de los sujetos con riesgo de desarrollo de demencia y la realización de un diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer. La definición de «situaciones de transición» entre la normalidad y la demencia se ha formalizado en el concepto «trastorno cognitivo leve» (Petersen y cols., 2001, Petersen, 2003).
Criterios clínicos de diagnóstico de trastorno cognitivo leve aplicados en la Clínica Mayo (Petersen, 2003)
1 Quejas de trastornos de memoria, preferentemente corroboradas por un informador.
2 Alteración objetiva de la memoria en relación con la edad y el grado de educación.
3 Función cognitiva general en gran parte preservada.
4 Actividades de la vida diaria esencialmente preservadas
5 Ausencia de demencia
El trastorno cognitivo leve permite definir sujetos con riesgo evolutivo, en especial cuando los rendimientos en los tests de memoria están muy afectados. En otras palabras: a más alteración de la memoria, mayor posibilidad de desarrollo de demencia. Por este motivo es muy importante realizar estudios neuropsicológicos centrados en la memoria. La detección precoz de trastornos de memoria es el objetivo clínico.
Heterogeneidad de manifestaciones y evoluciones. El concepto de trastorno cognitivo leve es inespecífico en cuanto a sus manifestaciones clínicas y su evolución. Se puede hablar de diversidad de manifestaciones y de diversidad de evoluciones, pero la enfermedad más importante a descartar es la enfermedad de Alzheimer.
- Heterogeneidad de manifestaciones: Existen casos en los que la alteración está centrada en la memoria, pero hay otros en los que se encuentran pequeños fallos en otras capacidades mentales, como la abstracción, el razonamiento o el lenguaje, sin que se alcancen las puntuaciones alarmantes propias de la demencia.
- Heterogeneidad evolutiva: El conjunto de síntomas que caracterizan el trastorno cognitivo leve puede evolucionar y poner de manifiesto, además de lo más frecuente —que es la enfermedad de Alzheimer—, distintas enfermedades, como la demencia vascular, la enfermedad con cuerpos de Lewy —que presenta signos de parkinsonismo— o la demencia frontotemporal —que presenta una atrofia predominante en las zonas anteriores del cerebro—, o incluso confundirse con las manifestaciones de una depresión. En ciertos casos el sujeto es reclasificado como normal.
Veamos el MCI (Mild Cognitive Impairment) ó Esquema de la heterogeneidad evolutiva del trastorno cognitivo leve.
MCI
↓
Demencia
↙
- Enfermedad de Alzheimer
- Demencia vascular
- Demencia frontotemporal
- Demencia con cuerpos de Lewy
- Afasia progresiva primaria
- Depresión
La función cognitiva primordialmente afectada en la enfermedad de Alzheimer es la memoria. Por este motivo, los esfuerzos clínicos deben centrase en el estudio de esta capacidad.
Lesiones cerebrales en casos de trastorno cognitivo leve. De forma simplificada se puede decir que los estudios neuropatológicos muestran que los sujetos con trastorno cognitivo leve presentan, habitualmente, alteraciones cerebrales intermedias entre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Existe una importante pérdida neuronal en la corteza entorhinal.
La detección y el diagnóstico de un trastorno cognitivo leve implican realizar un seguimiento clínico a corto plazo por la situación de riesgo evolutivo hacia una demencia.
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