¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?

En el año 1907 Alzheimer inició el conocimiento clínico y neuropatológico de la enfermedad que lleva su nombre, y con los años el avance en los conocimientos neurobiológicos y genéticos ha sido extraordinario. En los últimos años se han descubierto muchos entresijos y detalles del conjunto de mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer.

Alois Alzheimer

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer acontecen más allá de los 65 años de edad. Por este motivo se dice que son «de inicio tardío». En estos casos no es clara la causa inicial de la enfermedad. 

Alzheimer en personas jóvenes por causas genéticas. Se trata de grupo muy pequeño de casos familiares en los que la enfermedad es «de inicio temprano»: la enfermedad, que se presenta en aproximadamente la mitad de los hijos de un enfermo, se inicia habitualmente entre los 30 y los 50 años de edad. En estos casos se han encontrado mutaciones en tres genes (los llamados «genes determinísticos»), y las alteraciones genéticas se relacionan con el procesamiento anómalo, la producción y la acumulación de amiloide.

En el envejecimiento normal no se pierden neuronas en gran cantidad. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer se produce una alteración del funcionamiento neuronal que conduce a la pérdida de sus conexiones y ulterior muerte. En primer lugar se alteran las células relacionadas con la memoria (hipocampo) y con las funciones más complejas relacionadas.

A medida que avanzan las lesiones, queda afectada la corteza cerebral y, consecuentemente, aparecen alteraciones claras en capacidades como el razonamiento, el lenguaje o la abstracción. También acontecen cambios de personalidad y cambios emocionales, con depresión y ansiedad.

Las principales alteraciones en el cerebro

A partir de las alteraciones moleculares- bioquímicas, se producen tres grandes lesiones típicas de la enfermedad de Alzheimer:

(1) las placas seniles y (2) la degeneración neurofibrilar (ovillos neurofibrilares). 

Simultáneamente se produce (3) una pérdida de las conexiones neuronales y la muerte neuronal.

1) La constitución de las placas seniles. 

Las placas seniles están formadas por depósitos densos y viscosos de -amiloide entremezclados con otras proteínas, restos de neuronas y células como las microgliales (que rodean y digieren las células lesionadas y las sustancias extrañas que provocan inflamación). También se produce la activación y participación de otras células, los astrocitos, que constituyen la llamada reacción astrocitaria.

Hay pruebas de que los depósitos de amiloide desempeñan un papel central en todo el proceso y que las agrupaciones o los racimos de -amiloide son tóxicos para las neuronas.

2) La degeneración neurofibrilar (ovillos neurofibrilares) y la proteína tau. 

Las enfermedades causadas por la acumulación de la proteína tau fosforilada se llaman "taupatías", en donde está incluída la enfermedad de Alzheimer.

Este punto consiste en una acumulación anormal de filamentos proteicos emparejados que se sitúan en el interior de las células. El componente principal de estos ovillos neurofibrilares es la proteína tau.

Dentro de las neuronas existe una estructura llamada microtúbulos, que les ayuda a mantener su forma y sirven como conductores de moléculas de distinta función desde la parte central de la célula hasta las terminaciones de los axones y viceversa.

Persona sin Alzheimer	Persona con Alzheimer
La proteína tau se une a los microtúbulos y los estabiliza.	La proteína tau está químicamente modificada (hiperfosforilada), de forma que no se une a los microtúbulos y se agrega a otros filamentos de tau, progresivamente armando marañas neurofirilares

La consecuencia es que los microtúbulos no pueden mantener su estructura, se desintegran y el mecanismo de transporte neuronal queda afectado.

3) La pérdida de conexiones entre las neuronas y la muerte neuronal.

A medida que avanza el proceso de formación de placas y de ovillos neurofibrilares, la función de las neuronas cada vez está más alterada. 

Progresivamente, se pierde una de las grandes características del sistema nervioso: la comunicación entre las neuronas. Finalmente, la neurona es incapaz de sobrevivir. Como consecuencia del progresivo incremento y de la difusión de la muerte neuronal, tiene lugar un encogimiento del tejido cerebral que constituye la atrofia.

Dado que la pérdida neuronal tiene lugar con unos predominios regionales y con un desarrollo determinado a lo largo y ancho del cerebro, las manifestaciones clínicas tienen también una evolución más o menos típica. Esta manifestación se refleja en los tests neuropsicológicos y en las escalas que miden el estado de las capacidades de la vida diaria.

El trastorno cognitivo leve y la detección  de trastornos de memoria

Uno de los grandes objetivos médicos es la detección de los sujetos con riesgo de desarrollo de demencia y la realización de un diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer. La definición de «situaciones de transición» entre la normalidad y la demencia se ha formalizado en el concepto «trastorno cognitivo leve» (Petersen y cols., 2001, Petersen, 2003).

Criterios clínicos de diagnóstico de trastorno cognitivo leve aplicados en la Clínica Mayo (Petersen, 2003)

1 Quejas de trastornos de memoria, preferentemente corroboradas por un informador.

2 Alteración objetiva de la memoria en relación con la edad y el grado de educación.

3 Función cognitiva general en gran parte preservada.

4 Actividades de la vida diaria esencialmente preservadas

5 Ausencia de demencia

El trastorno cognitivo leve permite definir sujetos con riesgo evolutivo, en especial cuando los rendimientos en los tests de memoria están muy afectados. En otras palabras: a más alteración de la memoria, mayor posibilidad de desarrollo de demencia. Por este motivo es muy importante realizar estudios neuropsicológicos centrados en la memoria. La detección precoz de trastornos de memoria es el objetivo clínico.

Heterogeneidad de manifestaciones y evoluciones. El concepto de trastorno cognitivo leve es inespecífico en cuanto a sus manifestaciones clínicas y su evolución. Se puede hablar de diversidad de manifestaciones y de diversidad de evoluciones, pero la enfermedad más importante a descartar es la enfermedad de Alzheimer.

- Heterogeneidad de manifestaciones: Existen casos en los que la alteración está centrada en la memoria, pero hay otros en los que se encuentran pequeños fallos en otras capacidades mentales, como la abstracción, el razonamiento o el lenguaje, sin que se alcancen las puntuaciones alarmantes propias de la demencia.

- Heterogeneidad evolutiva: El conjunto de síntomas que caracterizan el trastorno cognitivo leve puede evolucionar y poner de manifiesto, además de lo más frecuente —que es la enfermedad de Alzheimer—, distintas enfermedades, como la demencia vascular, la enfermedad con cuerpos de Lewy —que presenta signos de parkinsonismo— o la demencia frontotemporal —que presenta una atrofia predominante en las zonas anteriores del cerebro—, o incluso confundirse con las manifestaciones de una depresión. En ciertos casos el sujeto es reclasificado como normal.

Veamos el MCI (Mild Cognitive Impairment) ó Esquema de la heterogeneidad evolutiva del trastorno cognitivo leve.

MCI

↓

Demencia

↙

 - Enfermedad de Alzheimer

 - Demencia vascular

 - Demencia frontotemporal

 - Demencia con cuerpos de Lewy

 - Afasia progresiva primaria

 - Depresión

La función cognitiva primordialmente afectada en la enfermedad de Alzheimer es la memoria. Por este motivo, los esfuerzos clínicos deben centrase en el estudio de esta capacidad. 

Lesiones cerebrales en casos de trastorno cognitivo leve. De forma simplificada se puede decir que los estudios neuropatológicos muestran que los sujetos con trastorno cognitivo leve presentan, habitualmente, alteraciones cerebrales intermedias entre el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Existe una importante pérdida neuronal en la corteza entorhinal.

La detección y el diagnóstico de un trastorno cognitivo leve implican realizar un seguimiento clínico a corto plazo por la situación de riesgo evolutivo hacia una demencia.

Evaluación del deterioro cognitivo: Test del reloj.

El Test del Dibujo del Reloj es una prueba de cribado cognitivo sencilla, rápida y de fácil aplicación, empleada tanto en la práctica clínica como en investigación.

Evalúa diferentes mecanismos implicados en la ejecución de la tarea, fundamentalmente funciones visoperceptivas, visomotoras y visoconstructivas, y planificación y ejecución motoras.

Criterios de aplicación.

Se debe aplicar en dos fases sucesivas y por este orden:

1. Test del reloj a la orden (TRO).

2. Test del reloj a la copia (TRC).

1. Test del reloj a la orden (TRO).

Presentar una hoja de papel completamente en blanco, un lapicero y una goma de borrar, y dar la siguiente instrucción: «Me gustaría que dibujara un reloj redondo y grande en esta hoja, colocando en él todos sus números y cuyas manecillas marquen las once y diez. En caso de que cometa algún error, aquí tiene una goma de borrar para que pueda rectificarlo. Esta prueba no tiene tiempo límite, por lo que le pedimos que la haga con tranquilidad, prestándole toda la atención que le sea posible.»

Repetir la instrucción las veces que se considere necesario para que la comprenda. Si después de dibujar la esfera y los números, falta alguno, se lepregunta si los ha puesto ya todos, permitiéndole así rectificar el dibujo si toma conciencia de sus errores. Si no percibe que faltaban o sobran números al formular dicha pregunta, se le ha repite la instrucción de la pauta horaria.

Después de dibujar los números, se le recuerda que debe ubicar las manecillas marcando las once y diez. Si transcurrido algún tiempo no dibujaban las saetas o faltaba alguna de ellas, se les ha preguntado si estaba terminado su reloj. En caso afirmativo, se les ha informado de que iban a pasar a una prueba más fácil, comenzando entonces a realizarse la fase del TR «a la copia». En caso contrario, se le concede un plazo de tiempo adicional para completar la tarea.

2. Test del reloj a la copia (TRC).

Presentar una hoja en posición vertical, con un reloj cuyo formato puede verse en la figura.

Se le informa al sujeto que va a realizar una prueba más fácil. Se le pide que copiaran de la forma más exacta posible el dibujo del reloj que aparece en la parte superior de la hoja. También se le insta a poner la máxima atención con el fin de captar todos los detalles del dibujo y poder copiarlos. Al no disponer en esta prueba de un tiempo límite, se le sugiere que la realice con tranquilidad y que emplee la goma de borrar en caso de cometer algún error. Tras proporcionar las instrucciones nos cercioramos de que ha comprendido, le permitimos comenzar la tarea.

Al terminar esta prueba, se retira la hoja para su posterior evaluación y puntuación. Si el reloj estaba incompleto, antes de recoger la hoja se pregunta si el dibujo está terminado. Si el sujeto advierte la existencia de algún error, se le permite rectificarlo, de lo contrario se le recoge la hoja.

ESFERA DEL RELOJ (MÁXIMO DOS PUNTOS): Puntos y Resultados

2 Dibujo normal. Esfera circular u ovalada con pequeñas distorsiones por temblor.

1 Incompleto o con alguna distorsión significativa. Esfera muy asimétrica.

0 Ausencia o dibujo totalmente distorsionado

MANECILLAS DEL RELOJ (MÁXIMO DOS PUNTOS): Puntos y Resultados

4 Las manecillas están en posición correcta y con las proporciones adecuadas de tamaño (la de la hora más corta).

3,5 Las manecillas en posición correcta pero ambas de igual tamaño.

3 Pequeños errores de localización de las manecillas (situar una de las agujas en el espacio destinado al núme- ro anterior o posterior)

3 Aguja de los minutos más corta que la de la hora, con pauta horaria correcta.

2 Gran distorsión en la localización de las manecillas (incluso si marcan las once y diez), cuando los números presentan errores significativos en la localización espacial.

2 Cuando las manecillas no se juntan en el punto central y marcan la hora correcta.

1 Cuando las manecillas no se juntan en el punto central y marcan una hora incorrecta.

1 Presencia de una sola manecilla o un esbozo de las dos.

0 Ausencia de manecillas o perseveración en el dibujo de las mismas.

0 Efecto en forma de «rueda de carro».

NÚMEROS DEL RELOJ (MÁXIMO DOS PUNTOS): Puntos y Resultados

4 Todos los números presentes y en el orden correcto. Sólo «pequeños errores» en la localización espacial en menos de 4 números (por ejemplo, colocar el número 8 en el espacio del número 9).

3,5 Cuando los «pequeños errores» en la localización se dan 4 o más números.

3 Todos presentes con error significativo en la localización espacial (por ejemplo, colocar el número 3 en el espacio del número 6).

3 Número con algún desorden de secuencia ( menos de 4 números).

2 Omisión o adición de algún número, pero sin grandes distorsiones en los números restantes.

2 Números con algún desorden de secuencia (4 o más números).

2 Los 12 números colocados en sentido antihorario (rotación inversa).

2 Todos los números presentes, pero con gran distorsión espacial (número fuera del reloj o dibujados en media esfera, etc.)

2 Presencia de los 12 números en una línea vertical, horizontal u oblícua (alineación numérica).

1 Ausencia o exceso de números con gran distorsión espacial.

1 Alineación numérica con falta o exceso de números.

1 Rotación inversa con falta o exceso de números.

0 Ausencia o escasa representación de números (menos de 6 números dibujados).

Puntos de corte para la estimación del deterioro cognitivo asociado a la demencia tipo Alzheimer

En la condición TRO observamos que el punto de corte que muestra una mayor eficacia (93,16) es el 6 con una sensibilidad del 92,8% y una especificidad del 93,48%.

Por tanto, consideramos el test como positivo si el valor de la suma de las tres puntuaciones (esfera, números y manecillas) «a la orden» es menor o igual a 6, y como negativo si la suma de las puntuaciones es mayor de 6. Las puntuaciones altas sirven para descartar la enfermedad (especialmente las puntuaciones cercanas al 8 y al 9).

Observamos que el punto de mayor eficacia (82,49), en la condición de aplicación « a la copia» es 8 que para una sensibilidad del 73,11 produce una especificidad del 90,58%. Por tanto, consideramos el test como positivo si el valor de la suma de las tres puntuaciones (esfera, números y manecillas) «a la copia» es menor o igual a 8, y como negativo si la suma de las puntuaciones es superior a 8.

La aparición de rotación inversa o alineación numérica, así como de perseveración de erro res en cualquiera de las dos condiciones experimentales (TRO, TRC) debe ser considerado como muy sugerente de deterioro cognitivo .